Nancy a vu le jour en 1967, pendant l'hiver. Elle est la première fille du couple Wheeler et quelques années après elle viennent les deux petits derniers venant composer la fratrie : Mike arrive en 1971 et Holly en 1980 soit 4 et 13 ans après elle. Nancy en grandissant, devient rapidement une jeune fille douce et gentille. Très intelligente, elle a tout de suite d'excellents résultats scolaires et est aimée par tous ses professeurs. Elle a été pendant longtemps, très proche de son frère, mais comme elle est plus âgée, elle est forcément tombée dans l'adolescence plus vite. Ce qui fait qu'elle s'est totalement détachée de Mike, sans même s'en rendre réellement compte.

Une fois au lycée, Nancy se fait une amie qui deviendra d'ailleurs sa meilleure amie : Barbara. Nancy l'appelle Barb'. Elles sont toujours ensemble et s'adorent. Puis Nancy fait la connaissance de Steve Harrington, un garçon qui a un an de plus qu'elle et qui est très populaire au lycée. Elle lui tape dans l'oeil et ils commencent à sortir ensemble. Steve sera le premier amour de Nancy et également celui à qui elle donnera sa virginité. Puis un jour, la petite vie tranquille de Nancy a commencé à changer lorsque Will Byers, l'un des meilleurs amis de Mike, a disparu. Comme ça, sans laisser la moindre trace. Un vent de panique s'est alors mis a souffler en ville et Nancy ne savait pas trop quoi en penser... du moins, pas avant que Barb ne soit elle aussi, portée disparue après une soirée passée chez Steve. Nancy l'a quittée des yeux pour rester avec son petit ami et pensait que Barb était finalement rentrée chez elle. Malheureusement ce n'était pas le cas.

Le lendemain, alors qu'elle se rend chez Steve pour chercher des pistes concernant Barb, Nancy remarque quelque chose à la lisière de la forêt. Elle ne sait pas ce que c'est, distingue juste une sorte de créature.
Pensant que celle-ci a un rapport avec la disparition de Barb, Nancy se rend dans la forêt, quelques jours plus tard. Jonathan, le frère aîné de Will l'accompagne. Il est le seul a la croire quand elle dit que Barb a été attaquée par quelque chose de bizarre. Les pistes ont mené Nancy près d'un arbre "ouvert" sur quelque chose. Intriguée, Nancy se pence et entre dans ce qui semble être une autre dimension. Là, elle tombe nez à nez avec le Demogorgon, le monstre qui a sans doute tué Barb. Elle tente de fuir mais se fait poursuivre. Elle arrive tout de même pas retrouver l'arbre par lequel elle est arrivée ici avant que "la porte" ne se referme. Choquée, elle ne sait pas quoi faire, ni comment réagir. Jonathan la reconduit donc chez elle et passe la nuit dans sa chambre, pour s'assurer qu'elle va bien.

Maintenant certaine qu'il y a des choses horribles dans ce monde, Nancy s'est mis en tête de traquer et de tuer le Demogorgon. Chose qu'elle va arriver à faire grâce à Jonathan, Steve et aux amis de son frère. Ensemble, ils arrivent à attirer le Demogorgon afin que Eleven puisse le détruire.

L'année suivante, Nancy est dans un sale état. La perte de Barb est encore une plaie ouverte en elle et elle n'arrive pas à la faire cicatriser. Triste et perdue, elle rompt avec Steve et se met en tête d'exposer au grand jour le laboratoire responsable de tout ce qui est arrivé, non seulement à Barb, mais également a Eleven et Will. Elle fait part de son plan à Jonathan, qui accepte d'y participer. Ensemble, ils voyagent afin de collecter les infos dont ils auront besoin et sur le chemin, s'avouent qu'ils ont des sentiments l'un pour l'autre. Une fois toutes les preuves apportées, il est bien prouvé que le laboratoire était en cause de ces quelques disparitions et de la mort de Barb. Celle-ci a donc eu droit à un enterrement en règle et cela a permis au parents de Barb (mais également à Nancy) de commencer son deuil et de tourner la page.

Un an plus tard, Nancy a quitté le lycée. Elle travaille maintenant dans un journal : malheureusement, comme elle est une femme, son supérieur lui fait la vie dure, sans parler de certains de ses collègues. Seul Jonathan la soutient au quotidien, non seulement parce qu'il est son petit ami, mais également parce qu'il travaille dans le même journal comme photographe et voit bien comment on la traite. Désireuse de faire plus que des café et des photocopies, Nancy se met sur la piste étrange d'une vieille dame se plaignant d'avoir des rats dans son grenier. Des rats dévorant du fertilisant. Une fois sur place, Nancy se rend compte que ces animaux ont l'air comme enragés et se nourrissent effectivement de fertilisant.

Une fois revenue au journal, elle raconte cette histoire à ses supérieurs, pendant avoir là une bonne histoire à raconter. Seulement ils lui rient au nez et ne la croient pas. Elle retourne alors chez la vieille dame, déterminée à prouver qu'elle dit vrai. Seulement là, elle trouve cette femme dans son grenier en train de manger elle aussi, le fertilisant. Suite à cela et aux plaintes de la famille de la vieille dame, Nancy et Jonathan sont virés.

Quelques heures plus tard, Nancy, Jonathan et tout le reste du groupe se rendent à l'hôpital pour prendre des nouvelles de l'empoisonnée. Seulement, Nancy et Jonathan se font pourchasser par deux de leurs ex collègues qui semblent comme possédés. Obligés de les tuer afin de survivre, Nancy et son petit ami voient les deux corps ne faire plus qu'un et devenir une sorte de monstre horrible qui se lance à la poursuite de Nancy. Heureusement, Eleven intervient à temps et sauve Nancy qui a failli elle aussi, mourir. Mais le monstre n'est pas encore vaincu. Il le sera quelques heures plus tard, grâce au courage de tous les membres du groupe.

Trois mois après cela, la famille Byers a décidé de déménager. Nancy aide Jonathan a faire ses cartons et le regarde partir avec sa mère, son frère et Eleven. Nancy est en colère, parce que Jonathan l'abandonne. Contre son gré certes, mais il la laisse là, derrière. Seule.

SPOILERS SAISON 4 A PARTIR DE MAINTENANT

Elle n'a plus revu aucun des Byers depuis, sans parler d'Eleven. Nancy a essayé de continuer sa vie plus ou moins normalement... Jusqu'à ce que les choses commencent à être bizarres entre Jonathan et elle. Ils correspondent, il était même censé revenir en ville pour les vacances, avant qu'ils n'aillent à l'université ensemble mais il a totalement annulé le voyage. Perdue, Nancy craint le pire pour sa relation et en vient même à se demander si Jonathan et elle sont encore ensemble.
Mais ses doutes sont mis au second plan quand une nouvelle menace vient s'abattre sur la ville. Vecna. Une créature horrible qui tue des jeunes adolescents dans d'atroces souffrances. Nancy, comme à son habitude, enquête, cette fois pour sauver la vie de Max qui est la prochaine sur la liste. Elle fait équipe avec Robin, l'amie de Steve et elles se rapprochent très vite. Plus vite que Nancy ne l'aurait cru. Enfin, elle peut retrouver un semblant de complicité avec une fille de son âge, ce qu'elle n'aurait jamais pensé possible après la mort de Barb. Finalement, ils percent le mystère en effectuant un vrai travail d'équipe et Nancy une fois de plus, se retrouve dans l'Upside Down. Avant de se retrouver dans cette ville, elle est aux mains de Vecna et apprend enfin sa véritable identité...

Aujourd'hui, elle est dans cette ville mystérieuse et cherche en vain ses proches, qu'elle n'a pas encore retrouvés.